Системная склеродермия. Факты и домыслы. :: Одышка при склеродермии

Увеличение количества нейтрофилов или эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости можно рассматривать в качестве прогностического фактора ухудшения физиологических показателей легких у пациентов со склеродермией (Whitе и соавт., 2000 г.; Silver и соавт., 1990 г.; Behr и соавт., 1996 г.; Witt и соавт., 1999 г.). Однако, согласно более поздним данным, процент нейтрофилов и эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости не позволяет прогнозировать снижение жизненной емкости легких (Goh и соавт., 2007 г.; Strаnge и соавт., 2008 г.). Goh и соавторы сообщали о результатах собственного анализа данных, которые были получены в ходе проспективного долгосрочного исследования. Стрэндж и соавторы проанализировали данные Scleroderma Lung Study. В последнем случае, патологические изменения в бронхоальвеолярной лаважной жидкости не принесли новой информации в данные функциональных легочных тестов и результаты МСКТ грудной клетки в плане прогноза эффективности лечения.

Заблуждение: Применение глюкокортикоидов при интерстициальных заболеваниях легких вследствие склеродермии обосновано с научной точки зрения.

В действительности: Американское торакальное общество и Европейское общество по изучению респираторных заболеваний в 2000 году выпустили Международное совместное заявление, касающееся применения глюкокортикоидов при интерстициальных заболеваниях легких (Аmerican Thoracic Society, 2000). В заявлении говорится: «Несмотря на повсеместное применение, не проводились проспективные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности глюкокортикоидов при лечении идиопатического легочного фиброза. В трех исследованиях производилось сравнение глюкокортикоидов, но не терапия ими, и в них не участвовал ни один пациент с идиопатическим легочным фиброзом, ранее не получавший лечение». Поэтому при многих воспалительных процессах, сопровождающихся аутоиммунными нарушениям, эффект от лечения иммунодепрессантами прогнозируется с учетом исходов у пациентов с естественным течением заболевания, без вмешательств.

В статье, опубликованной в более позднее время, утверждается: «Лечение идиопатического легочного фиброза не влияло на исходы». Объем терапевтических мероприятий ограничен, и они, как правило, не эффективны. Для лечения идиопатического легочного фиброза и типичной интерстициальной пневмонии принято применять глюкокортикоиды, иммунодепрессанты и цитостатики, однако их польза не установлена» (Lynch и соавт., 2006 г.). Согласно Международному совместному заявлению Американского торакального общества и Европейского общества по изучению респираторных заболеваний «не получено данных, которые адекватно свидетельствовали бы в пользу того, что какой-либо из рекомендуемых в настоящее время вариантов терапии улучшает показатели выживаемости и качество жизни пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. Тем не менее, принимая во внимание неблагоприятный прогноз при идиопатическом легочном фиброзе/типичной интерстициальной пневмонии, врачи могут предложить лечение пациентам с тяжелым или прогрессирующим заболеванием».

В этой связи в Международном совместном заявлении отстаиваются результаты эмпирического исследования по оценке монотерапии азатиоприном или циклофосфамидом, или комбинированной терапии этими препаратами с глюкокортикоидами в низких дозах. Указанные рекомендации отражают мнение экспертов. Кроме того, эти рекомендации предусмотрены для интерстициальных заболеваний легких в целом, а не к той группе этих заболеваний, которые развиваются при склеродермии. Следовательно, применение глюкокортикоидов при склеродермии все еще основывается скорее на «мнении», чем на «доказательстве». В Scleroderma Lung Study применение глюкокортикоидов было ограничено максимальной дозой преднизолона 10 мг/сут (Tashkin и соавт., 2006 г.).

В заключение, следует иметь в виду, что не получены убедительные научные доказательства в пользу того, что глюкокортикоиды значимы в терапии интерстициальных заболеваний легких, особенно развившихся на фоне склеродермии.

Установленный факт: Циклофосфамид оказывает умеренное влияние на форсированную ЖЕЛ, функциональный статус и выраженность одышки при интерстициальных заболеваниях легких, развившихся на фоне склеродермии.

Комментарий: Согласно результатам двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по оценке циклофосфамида, эффективность этого препарата была средней, но значимой при лечении интерстициальных заболеваний легких на фоне склеродермии. В одном из исследований сравнивались циклофосфамид, принимавшийся внутрь (в дозе 2 мг/кг), и плацебо, которые применялись в течение 1 года (после годичного периода наблюдения без лечения) (Tashkin и соавт., 2006 г.). Из 158 пациентов, 79 получали циклофосфамид и 79 – плацебо. В конце года лечения, средние показатели форсированной ЖЕЛ у пациентов, принимавших циклофосфамид, всего на 3% превышали аналогичные показатели в группе плацебо (р=0,03). При стратификации пациентов, чьи исходные показатели форсированной ЖЕЛ были ниже 70% от заданных величин, различия между группами циклофосфамида и плацебо через 1 год терапии оказались более выраженными (6,8%).

Следует отметить, что у пациентов с фиброзом на исходном уровне, который выявлялся в ходе МСКТ, эффективность циклофосфамида была выше, чем у испытуемых, у которых в бронхоальвеолярной лаважной жидкости обнаруживались признаки активного альвеолита. Кроме того, такие показатели, как функциональный статус, емкость легких и выраженность одышки, все они претерпевали клинически значимое улучшение у пациентов, получавших терапию циклофосфамидом, по сравнению с группой плацебо. Указанная тенденция была характерна и для кожных изменений.

В другом исследовании производилась оценка эффективности пульс-терапии циклофосфамидом (600 мг/м2) в виде внутривенных инфузий в течение 6 месяцев, после которой назначался азатиоприн (2,5 мг/кг/сут, максимальная доза – 200 мг/сут) в течение 6 месяцев. Указанный режим сравнивался с плацебо (Hoyles и соавт., 2006 г.). Расматриваемое исследование было гораздо менее масштабным, чем Scleroderma Lung Study, так как в нем участвовали только 46 пациентов. Показатели форсированной ЖЕЛ в группе циклофосфамида улучшались на 4%, по сравнению с группой плацебо. И хотя это различие не было статистически значимым (р=0,08), его результаты были сравнимы с теми, которые были получены в более крупном исследовании.

Закономерный скептицизм, связанный с указанными исследованиями, вытекает из того факта, что улучшение показателей форсированной ЖЕЛ оказалось небольшим, хотя и статистически значимым. Однако, учитывая, что на фоне циклофосфамида у пациентов наблюдались заслуживающие внимания изменения в таких клинических показателях, как выраженность одышки и степень функциональных нарушений, эффективность указанного препарата при интерстициальных заболеваниях легких на фоне склеродермии, была пусть и умеренная, но все-таки значимая. И при этом остается еще потенциал для улучшения.

Установленный факт: Применение циклофосфамида внутрь в течение 1 года приводит к эффектам, которые сохраняются длительное время после отмены препарата.

Комментарий: Бытует мнение, что циклофосфамид при длительном применении приводит к неблагоприятным последствиям, поэтому считается целесообразным отменять препарат через 6-12 месяцев. Что же происходило в Scleroderma Lung Study на второй год, когда пациенты после отмены циклофосфамида не получали никакой терапии? Показатели форсированной ЖЕЛ в группе пациентов, первоначально получавших циклофосфамид, продолжали улучшаться в течение 6 месяцев. В то же время аналогичные показатели в группе плацебо оставались без изменений или незначительно снижались. К 18 месяцам степень различий в показателях форсированной жизненной емкости легких в двух терапевтических группах значимо увеличивалась почти до 6,8% (Tashkin и соавт., 2007 г.). В дальнейшем форсированная ЖЕЛ в группе циклофосфамида быстро снижалась, так что к 24 месяцам по этому показателю обе терапевтические группы были сходны. Другие показатели имели тенденцию сохраняться на одном уровне через год после терапии циклофосфамидом, так что, какие бы ни были различия через 12 месяцев, они оставались неизменными в течение 18 и даже 24 месяцев, включая такие параметры, как выраженность одышки, степень функциональных нарушений и тяжесть кожных изменений.

Установленный факт: Терапия циклофосфамидом хорошо переносится в течение 1 года лечения.

Комментарий: Если циклофосфамид применяется в больших дозах для лечения злокачественных новообразований, то наблюдаются многочисленные и значимые токсические реакции, от стоматита тяжелой степени и облысения до миелосупрессии, кровотечений, инфекций и возможного развития рака. Токсические реакции на фоне применения режимов терапии циклофосфамидом в низких дозах наблюдаются гораздо реже при применении препарата в течение непродолжительного периода времени (Tashkin и соавт., 2006 г.; Hoyles и соавт., 2006 г.).

Нежелательных явлений, о которых сообщалось в Scleroderma Lung Study, наблюдалось значительно меньше, чем в Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial, которое было сходным по объему, и в котором большинство пациентов получали циклофосфамид внутрь в дополнение к исследуемой терапии или плацебо (WGET Research Group, 2002 г. и 2005 г.). Основное отличие в результатах двух указанных исследований заключается в том, что в Scleroderma Lung Study глюкококортикоиды применялись в гораздо более низких дозах.

Установленный факт: У пациентов с интерстициальными заболеваниями легких вследствие склеродермии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может быть фактором, способствующим вовлечению легких в патологический процесс.

Комментарий: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдается примерно у 90% пациентов со склеродермией. Согласно результатам предшествующих исследований была установлена взаимосвязь между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и интерстициальными заболеваниями легких на фоне склеродермии (Marie и соавт., 2001 г.; Lock и соавт., 1997 г.). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь была расценена как один из факторов развития интерстициальных заболеваний легких вследствие склеродермии по причине повторных микроаспираций кислого содержимого желудка в легкие. В одном из исследований, выраженность изменений в пищеводе, выявляемых в ходе манометрии, коррелировала с более высокой частотой развития интерстициальных заболеваний легких (у 57% пациентов наблюдались выраженные изменения в пищеводе и 18% были без указанных изменений), которые обнаруживались в ходе МСКТ (Marie и соавт., 2001 г.). После периода наблюдения в течение 2 лет у пациентов с нарушением двигательной функции пищевода диффузионная способность легких (DLCO) снижалась более значительно (-16% от заданных величин) по сравнению с теми, у кого не обнаруживались какие-либо изменения на манометрии (+1% от заданных величин). Однако другие исследователи не смогли получить аналогичную корреляцию. При других респираторных расстройствах (например, при бронхиальной астме) лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни приводило к улучшению симптомов и показателей функции внешнего дыхания.

В заключение необходимо отметить, что пациенты со склеродермией и интерстициальными заболеваниями легких на ранней стадии должны получать интенсивную антирефлюксную терапию (например, приподнимать головной конец кровати, не принимать пищу за несколько часов перед сном), принимать ингибиторы протонной помпы, антацидные препараты и прокинетики.

Установленный факт: Лечение интерстициальных заболеваний легких вследствие склеродермии проводится на основании определенных исходных клинических, физиологических и рентгенографических характеристик.

Комментарий: Обоснованным подходом к долгосрочной терапии является проведением функциональных легочных тестов с определением DLCO каждые 6-12 месяцев в течение первых 5 лет после появления симптомов склеродермии. Каким пациентам со склеродермией следует назначать лечение интерстициальных заболеваний легких? Кандидатами на терапию являются следующие категории пациентов.

Пациенты со снижением показателей форсированной ЖЕЛ не менее чем на 7% в течение 6 месяцев от момента последнего определения.

Терапия также может быть эффективной у пациентов с показателями форсированной ЖЕЛ менее чем 70% от заданных величин.

Пациенты с фиброзом не менее чем средней степени тяжести на исходном уровне, который выявляется с помощью МСКТ грудной клетки. «Средняя» степень оценивалась в ходе исследований, и соответствовала, например, в одном из испытаний вовлечению в патологический процесс более чем 20% легких, а в другом – не менее чем 25% от объема шести долей легких.

В настоящее время дискуссионными для практической деятельности являются вопросы целесообразности лечения пациентов с более чем 6-летним течением склеродермии и адекватности терапии пациентов без одышки.

Заблуждение: У пациентов со склеродермией и интерстициальными заболеваниями легких всегда вслушивается крепитация.

В действительности: Данные физикального и рентгенологического исследования не всегда соответствуют друг другу. Однако у большинства (но не у всех) пациентов с интерстициальными заболеваниями легких тяжелой степени вследствие склеродермии выслушивается крепитация. При интерстициальных заболеваниях легких дыхательные шумы могут быть не изменены или даже оставаться нормальными. Поэтому, если у пациентов со склеродермией наблюдается одышка, то им следует проводить функциональные легочные тесты и рентгенографию грудной клетки.

Поражение легких: легочная гипертензия

Заблуждение: Легочная (артериальная) гипертензия развивается на поздних стадиях склеродермии.

В действительности: В большинстве случаев легочная гипертензия развивается у пациентов старшего возраста с ограниченной склеродермией, то есть у пациентов с длительным сроком заболевания или с его бессимптомным течением в течение многих лет до момента установления диагноза. И, наоборот, у пациентов с диффузной склеродермией, легочная гипертензии может развиваться в любом возрасте и при любой продолжительности заболевания. Поэтому важно производить регулярный контроль легочной гипертензии с помощью стандартной эхокардиографии (Al-Dhaher и соавт., 2008 г.).

Установленный факт: Соотношение форсированной ЖЕЛ к DLCO, которое превышает 1:8, является обоснованным прогностическим фактором у пациентов с повышенным риском развития легочной гипертензии, с учетом механизма ее развития.

Комментарий: У некоторых пациентов на поздних стадиях легочной гипертензии наблюдается снижение DLCO вследствие нарушений газообмена, которые характерны для указанного заболевания. Изолированная легочная гипертензия при склеродермии прямо коррелирует с с соотношением ФЖЕЛ/DLCO. У пациентов с классической легочной гипертензией вследствие склеродермии, симптомы интерстициальных заболеваний легких минимальны, однако обычно наблюдаются вторичные нарушения газообмена по причине повреждений сосудов. Выраженная пролиферация интимы легочных сосудов приводит к значительному снижению DLCO, которая в большинстве случаев развивается в течение многих лет и приводит к высокому соотношению ФЖЕЛ/DLCO (Steen, 2003 г.).

Повышение соотношения ФЖЕЛ/DLCO также наблюдалось у пациентов с низкой форсированной ЖЕЛ по причине интерстициальных заболеваний легких. Непропорционально низкий показатель DLCO в данной группе пациентов обусловлен повреждением, как легочных сосудов, так и диффузионной поверхности альвеол. Поэтому соотношение ФЖЕЛ/DLCO также высокое. У многих из указанных пациентов наблюдается только фиброз средней степени тяжести без гипоксии, поэтому легочная гипертензия у них в большей степени обусловлена сосудистыми нарушениями, чем заболеванием паренхимы легких. Однако даже у пациентов с фиброзом тяжелой степени, гипоксией и вторичной легочной гипертензией может наблюдаться выраженное снижение DLCO и повышение указанного соотношения (Steen и соавт., 2007 г.).

Заблуждение: При склеродермии неспособность пройти пешком 6 минут свидетельствует о легочной гипертензии.

В действительности: Тест 6-минутной ходьбы является стандартизированным методом оценки способности к субмаксимальной физической нагрузке и одновременно основным способом прогнозирования исходов в исследованиях по легочной гипертензии. Этот тест никогда не был валидирован для склеродермии. Изменчивость полученных данных свидетельствует, что на результаты теста 6-минутной ходьбы при склеродермии влияет множество нелегочных факторов, снижая тем самым возможности теста в актуализации легочных и других проблем, связанных со склеродермией, как причин нарушения его выполнения.

На длину дистанции, которую пациент может преодолеть пешком, влияет множество факторов, и причины неоднородности получаемых результатов кроются в методике проведении теста, эффекте тренированности, техническом опыте его выполнения, субъективном настрое, лекарственных препаратах, дополнительном введении кислорода, других видах активности в день выполнения теста, ухудшении физического состояния и патологии опорно-двигательного аппарата. Исследователи изучили степень тренированности пациентов со склеродермией с признаками и без признаков поражения легких. Так, в одном из исследований, 18 женщин со склеродермией выполняли упражнение на велоэргометре (Morelli и соавт., 2000 г.). Результаты свидетельствовали о выраженном ограничении способности пациентов со склеродермией переносить физические нагрузки по сравнению с испытуемыми из группы контроля. Физическая работоспособность пациентов с легочной гипертензией на исходном уровне в дальнейшем только снижалась по сравнению с испытуемыми со склеродермией, но без исходного повышения легочного давления. Позднее у пациентов со склеродермией без легочной и сердечной патологии были получены результаты, подтверждавшие снижение пикового потребления кислорода и его метаболического компонента (De Оliviera и соавт., 2007 г.). Несмотря на то, что не производилась оценка прямыми методами такого показателя, как кровоснабжение мышц, исследователи все-таки пришли к выводу, что он оказывает незначимое влияние на физическую работоспособность при склеродермии.

Проведение теста 6-минутной ходьбы может оказаться целесообразным для оценки изменений при краткосрочном вмешательстве при ряде состояний (то есть, при легочном фиброзе, легочной гипертензии, миопатии), однако необходимы дальнейшие валидированный исследования при склеродермии.

Заблуждение: Пациенты со склеродермией и выраженной легочной гипертензией будут предъявлять жалобы на одышку.

В действительности: Пациенты со склеродермией часто адаптируются к легочной гипертензии, так как на начальном периоде это состояние развивается медленно. И они реже, чем пациенты с идиопатической легочной гипертензией, предъявляют жалобы на одышку. Более правильно задавать вопросы типа «Изменилось ли Ваше дыхание за последний год?», чем спрашивать «Есть ли у Вас одышка?» Другими важными вопросами являются: «Можете ли вы вынести покупки из машины?»; «Если нет, то в чем причина? (Боль? Нарушение функции рук? Одышка?)?»; Сколько лестничных пролетов вы можете преодолеть?» и «Ухудшается ли ваше дыхание при выходе на холод?» (Mathai и соавт., 2009 г.).

Заблуждение: Легочная гипертензия развивается у всех пациентов с повышением давления в легочной артерии по данным эхокардиографии.

В действительности: С помощью эхокардиографии можно определить давление в легочной артерии и часто даже произвести его переоценку. Кроме того, при наблюдении за пациентами с повышением систолического давления в легочной артерии > 35 мм рт. ст. по данным эхокардиографии, установлено, что в 65% случаев указанный показатель в течение последующих 3 лет не увеличивается. Более того, согласно результатам большинства исследований по оценке пациентов со склеродермией, было установлено, что у 25% из них при эхокардиографии определялось повышенное давление в легочной артерии, но только у 10-15% диагностировали легочную гипертензию класса тяжести III и выше (Steen, 2005 г.; Arcasoy, 2003 г.; Pope, 2005 г.).

Заблуждение: Нормальные параметры эхокардиографии при склеродермии позволяют исключить легочную гипертензию.