Применение омепразола и эзомепразола у больных бронхиальной астмой, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Н.Н. Балашова, М.И. Щекина
Бронхиальная астма (БА) - наиболее частое проявление хронических обструктивных заболеваний легких [9,10, 13]. По данным ВОЗ, удельный вес БА среди взрослого населения составляет 5%, а среди детей - 10%. Заболеваемость БА в России с 1997 года возросла на 6-7%. Ежегодно в мире отмечается увеличение на 2-3% числа больных с тяжелыми формами заболевания, при которых использование стандартных схем лечения не дает положительного эффекта [13,17]. В связи с этим более широкий поиск причин формирования бронхообструктивного синдрома с развитием БА должен позволить выработать новые эффективные методы лечения данного заболевания.
В настоящее время в мире накоплено немало данных о различных группах факторов триггерного воздействия, провоцирующих развитие БА и указывающих на связь респираторных изменений, в том числе и бронхообструктивных с патологией органов пищеварения [2,6,7,8,19,21]. Среди заболеваний гастроэнтерологического профиля гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) отводится особое место. Это объясняется ростом частоты этого заболевания и увеличением числа пациентов, предъявляющих жалобы на изжогу и ощущение кислого привкуса во рту, а также широким использованием эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и суточной рН-метрии, позволяюших верифицировать эту патологию пищевода [20].
По результатам эпидемиологических исследований распространенность ГЭРБ среди взрослого населения достигает 40%, частота рефлюкс-эзофагита (РЭ) в популяции составляет 3-4%, а при проведении эзофагогастроскопии РЭ выявляется у 12-16% исследуемых. По данным зарубежных авторов, 44% американцев хотя бы один раз в месяц страдают от изжоги и 7% отмечают ее ежедневно. Во Франции при опросе взрослого населения около 10% отмечают у себя наличие клинических проявлений ГЭРБ чаще одного раза в год. Ежедневно симптомы ГЭРБ испытывают до 10% взрослого населения, еженедельно - 30%, ежемесячно - 50% [1,3,20].
Представленные эпидемиологические данные носят обобщенный характер. Согласно классификации ВОЗ, ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, возникающее в результате заброса агрессивного желудочного или кишечного содержимого в пищевод с развитием в нем эрозивно-язвенных и/или функциональных нарушений [1,2]. Патологическими считаются гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), имеющие более 50 эпизодов рН ниже 4,0 в сутки или свыше 4,2% всего времени записи и регистрирующиеся на протяжении трех месяцев [1,2,5].
В основе развития ГЭРБ лежит нарушение перистальтики пищевода и желудка. Главной причиной этого заболевания является нарушение функции антирефлюксного барьера гастроэзофагеального соединения и нижнего пищеводного сфинктера (НПС), расслабление которого стимулируется блуждающим нервом через преганглионарные холинергические, постганглионарные нехолинергические и неадренергические нервные волокна [1,2,3,5,18,20].
Предположения о существовании взаимосвязи заболеваний органов дыхания и желудочно-кишечного тракта высказывались и ранее. В 1 литературе встречаются описания случаев "желудочного" кашля, особенно у детей, и приступов удушья, вызванных аспирацией желудочного содержимого. Согласно проведенным в этой области исследованиям у 75% больных, страдающих БА, выявляются симптомы ГЭРБ, а 40% больных БА обнаружены РЭ. В целом в настоящее время симптомы ГЭРБ отмечают 33-90% больных БА [19].
Однако до сих пор отсутствует четкое определение причинной связи между БА и ГЭРБ. Существует мнение, что бронхообструкция способствует формированию ГЭР вследствие увеличения градиента давления между грудной и брюшной полостью. В то же время ряд авторов придерживается известных, теорий, объясняющих процессы развития респираторных осложнений, в том числе и бронхообструкции, на фоне ГЭРБ микроаспирацией желудочного содержимого в бронхиальное дерево с развитием эксудативного воспаления слизистой оболочки бронхов - аспирационная теория и стимуляцией вагусных рецепторов дистальной части пищевода - рефлекторная теория [12,14,15]. Согласно рефлекторной теории, признаваемой многими авторами наиболее вероятной, активация n. vagus является единым звеном как в патогенезе ГЭРБ, так и при БА, что подтверждается и особенностями симптоматического течения этих заболеваний. При ГЭРБ увеличение числа патологических рефлюксов на фоне повышения интрагастральной секреции соляной кислоты происходит преимущественно от 0 до 4 часов утра. При БА усиление основных клинико-диагностических симптомов - кашля, эпизодов свистящего дыхания, затрудненного дыхания и ощущения заложенности в груди - также отмечается в ночное время [5,18].
Имеются и клинические доказательства влияния ГЭРБ на течение БА. ГЭРБ провоцирует ухудшение течения астмы с учащением приступов бронхообструкции и развитием резистентности к стандартной противоастматической терапии. При проведении ряда клинических исследований с использованием антирефлюксной терапии были выявлены не только нормализация симптоматики ГЭРБ, но и улучшение респираторной функции легких [8,11,14,16]. Проведенное в 2002 году рандомизированное плацебоконтролируемое исследование по изучению функциональных нарушений гастроэзофагеальной зоны у больных БА и их коррекции ингибиторами протонной помпы (ИПП), позволило сделать вывод о высокой эффективности использования омепразола в терапии Б А, сочетающейся с ГЭРБ [6].
Омепразол, использовавшийся в данном исследовании, широко применяется в практической медицине на протяжении 15 лет и, относясь к ИПП, влияет непосредственно на Н+/К+-АТФазу париетальных клеток желудка. ИПП более эффективно контролируют рН нижней трети пищевода и способствуют быстрому (в течение одной недели) исчезновению симптомов ГЭРБ и заживлению эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода [4]. К новому поколению ИПП относится эзомепразол (нексиум) — 5'-изомер омепразола, созданный в виде оптического S-изомера и имеющий существенные преимущества в фармакокинетике и метаболизме в сравнении с омепразолом и другими R-изомерами и их рацемическими смесями [4,11]. Изучение этого нового оптического изомера ИПП и его внедрение в клиническую практику требует дальнейшего расширения исследований, в том числе и посвященных проблеме взаимосвязи БА и ГЭРБ.
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности омепразола и эзомепразола у больных БА, сочетающейся с ГЭРБ.
Материал и методы исследования
Обследовали 101 больного БА, сочетающейся с ГЭРБ - 61 (60,4%) мужчина и 40 (39,6%) женщин. Средний возраст больных составил 42,5 ± 1,7 лет (от 28 до 57 лет).
Диагноз БА выставлялся согласно Глобальной инициативе по астме GINA [13] на основании явлений обратимой бронхообструкции с увеличением объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФД) на 15% после введения симпатомиметика (сальбутамола) и суточных колебаний пиковой скорости выдоха (ПСВ) более 20%. Показатели ОФД и ПСВ регистрировали при проведении спирометрии и пикфлоуметрии [9,10,17]. Экзогенный характер происхождения БА подтверждали кожными пробами с известными аллергенами.
Верификацию диагноза ГЭРБ проводили с помощью суточного мониторирования рН желудочного сока, ЭГДС, омепразолового теста, а также исследования мокроты на выявление макрофагов, содержащих липидные включения, и сцинтиграфии легких с технецием [2,4,8,12]. Суточное мониторирование внутрипищеводного и внутригастрального рН осуществлялось аппаратом "Гастроскан-24" фирмы "Исток-Система" (Фрязино, Россия) со строгим соблюдением методических указаний по проведению данного исследования [1]. Зонд вводили трансназально под контролем рентгеноскопии органов эзофагогастральной зоны, дистальный электрод устанавливали на 5 см выше НПС. Пищеводный рефлюкс считали патологическим, если общее время с рН ниже 4,0 превышало 4,2% в сутки или регистрировали свыше 50 эпизодов ГЭР за сутки.
Методику оценки клинических симптомов обследованных больных осуществляли при помощи бальной системы расчета клинических индексов эффективности (КИЭ) по динамике легочных (КИЭл) и пищеводных (КИЭп) симптомов при ежедневной регистрации и суммировании полученных результатов. При этом оценивали следующие признаки: легочные кашель, диспное, хрипы, частота использования симпатомиметиков и пищеводные - изжога, отрыжка кислым, пищеводная боль за грудиной, дисфагия. Тарифицирование выявленных патологических симптомов проводили по данным шкалы: 0 баллов - отсутствие симптомов, 1 балл - умеренно выраженные, 2 балла - выраженные и 3 балла резко выраженные признаки. Одновременно определяли величину ПСВ, продолжительность и частоту эпизодов рН пищевода менее 4,0, эндоскопическую степень выраженности РЭ.
Материал исследования был представлен тремя группами пациентов с БА в сочетании с ГЭРБ, рандомизированных в зависимости от применения антирефлюксной терапии. Пациенты 1-й группы - 30 человек (17 мужчин и 13 женщин, средний возраст 43 года) получали омепразол в дозе 20 мг один раз в день за 30 мин до завтрака. Пациенты 2-й группы - 33 человека (19 мужчин и 14 женщин, средний возраст 42,5 лет) получали омепразол в дозе 40 мг в сутки, по 20 мг утром и вечером. Пациенты 3-й группы - 38 человек (25 мужчин и 13 женщин, средний возраст 43,5 лет) получали эзомепразол (нексиум, "Astra Zeneca", Швеция) в дозе 40 мг в сутки, по 20 мг утром и вечером.
Кроме того, все пациенты получали базисную терапию БА, включающую бронхолитики, мукорегуляторы, а в некоторых случаях ингаляционные кортикостероиды. Предлечебная фаза (включение в исследование) занимала по времени одну неделю, антирефлюксную терапию пациенты получали в течение восьми недель, при этом ежедневно оценивались клинические симптомы и КИЭ.
Полученные результаты обрабатывали методами вариационной статистики с помощью стандартного пакета программ "Statistical". Соответствие выборок нормальному распределению проверяли с помощью критерия согласия 2. В случае отклонения от нормального распределения для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона для связанных и Манна-Уитни для несвязанных выборок. При соответствии данных нормальному распределению использовали t-критерий Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Достоверными считали различия при р < 0,05. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования, представленные в табл. 1, 2, выявили у больных 1-й группы достоверную динамику КИЭБл (14,7 ± 1,5 до лечения и 9,5 ± 1,7 после 8-й недели лечения, р < 0,05), ОФВ1 (62,6 ± 3,1 до лечения и 71,9 ± 2,7% после 8-й недели лечения, р < 0,05) и ПСВ (54,8 ± 3,2 до лечения и 65,6 ± 3,1% после восьмой недели лечения, р < 0,05) только на 8-й неделе терапии. Анализ динамики показателей симптомов ГЭРБ и суточного мониторирования рН пищевода на фоне приема омепразола в дозе 20 мг не выявил значимых достоверных различий и после восьмой недели лечения: КИЭп 9,3 ± 0,8 до лечения и 6,9 ± 0,9 после 8-й недели лечения, р < 0,05, общее количество рефлюксов - 19,0 ± 3,2 до лечения и 14,8 ± 2,3 после 8-й недели лечения, р < 0,05, и рефлюксов с продолжительностью более 5 минут - 4,7 ± 0,2 мин до лечения и 3,3 ± 0,7 мин после 8-й недели лечения, р < 0,05.
У пациентов 2-й группы достоверно снизилась выраженность субъективных симптомов ГЭРБ и улучшились показатели функции внешнего дыхания. Нами была обнаружена достоверная положительная корреляция (r = 0,574, р < 0,05) между КИЭл и КИЭп в течение 8 недель терапии. Уже на 4-й неделе лечения у больных исчезли такие симптомы БА, как сухие свистящие хрипы, значительно снизилась выраженность одышки и кашля. КИЭл в конце 4-й недели оказался ниже, чем до лечения почти в 1,5 раза по сравнению с первой группой, где он изменился незначительно (рис. 1).
Рис. 1. Динамика легочных симптомов у больных БА в сочетании с ГЭРБ на фоне лечения ИПП
У 13 (39,4%) пациентов КИЭл уменьшился значительно - с 15,7 ± 1,8 до лечения до 7,3 ± 1,5 после 8 недель терапии (р < 0,01), что расценивается как хороший эффект от лечения. При пикфлоуметрии также выявлено достоверное увеличение ПСВ как после 4-й, так и после 8-й недели терапии от 55,3 ± 3,7% до лечения до 68,4 ± 4,2% (р < 0,05), 70,2 ± 2,4% (р < 0,01) соответственно. При анализе динамики у пациентов 2-й группы также выявлено достоверное улучшение бронхиальной проходимости до 71,3 ± 2,4% (р < 0,05) после 4-й недели лечения и до 76,2 ± 2,5% (р < 0,01) после 8-й недели в сравнении с данными до лечения - 63,3 ± 2,9%. Одновременно у больных 2-й группы было зарегистрировано снижение выраженности клинических признаков ГЭРБ (табл.2) - до 5,6 ± 0,9 баллов после 8-й недели лечения в сравнении с этим показателем до лечения - 9,2 ± 0,7 (р < 0,01). При этом достоверно уменьшилось и общее число патологических рефлюксов - с 18,6 ± 2,5 до лечения до 12,5 ± 1,2 (р < 0,05) после лечения рефлюксов продолжительностью более 5 минут - от 4,9 ± 0,5 мин до лечения до 2,8 ± 0,4 мин (р < 0,01) после лечения.
Таблица 1. Динамика КИЭл показатели спирометрии и пикфлоуметрии
Показатель 1 группа (n=30) 2 группа (n=33) 3 группа (n=38) до лечения лечение 4 нед. лечение 8 нед. до лечения лечение 4 нед. лечение 8 нед. до лечения лечение 4 нед. лечение 8 нед. КИЭл 14,7±1,5 12,8±1,2 9,5±1,7* 15,7±1,8 10,1±1,2* 7,3±1,5** 14,9±1,5 8,5±1,4** 2,9±0,6*** ОФВ1, % 62,6±3,1 66,5±2,9 71,9±2,7* 63,3±2,9 71,3±2,4* 76,2±2,5** 63,6±3,2 75,7±2,5** 81,2±2,7*** ПСВ, % 54,8±3,2 61,3±2,4 65,6±3,1* 55,3±3,7 68,4±4,2* 70,2±2,4** 55,1±3,4 73,8±4,2** 79,5±3,5***
Примечание: здесь и в табл. 2 даны достоверные различия между показателями в группах при их сравнении до и после лечения: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001.
У больных БА в сочетании с ГЭРБ 3-й группы была выявлена существенная положительная; динамика субъективных проявлений как бронхообструктивного синдрома, так и ГЭР. При ежедневном контроле за пациентами уже на первой неделе лечения отмечали уменьшение кашля, одышки, отрыжки кислым, изжоги, особенно значительно снизилось число больных с ночной симптоматикой. Это отразилось на изменениях клинических индексов уже после четырехнедельного курса лечения. Так КИЭл, составлявший до лечения 14,9 ± 1,5 баллов, после 4-х недель терапии стал 8,5 ± 1,4 (р < 0,01) и после 8 недель лечения - 2,9 ± 0,6 баллов (р < 0,001).
Рис. 2. Динамика пищеводных симптомов у больных БА с ГЭРБ на фоне лечения омепразолом и эзомепразолом
Достоверное увеличение ПСВ (до 79,5 ± 3,5% после 8-й недели лечения) и OФБ (до 81,2 ± 2,7% после 8-й недели лечения) по сравнению с исходными (55,1 ± 3,4 и 63,6 ± 3,2% соответственно) позволило объективно оценить улучшение в самочувствии пациентов, принимающих эзомепразол. При анализе динамики пищеводных симптомов также было выявлено достоверное улучшение его моторно-эвакуаторной функции, когда после 8-й недели приема эзомепразола КИЭп составил 1,7 ± 0,3 баллов (р < 0,001). Одновременно отмечалось уменьшение общего количества патологических рефлюксов (3,9 ± 2,5; р < 0,001) и рефлюксов продолжительностью более 5 минут (0,3 ± 0,007; р < 0,001).
Таблица 2 Динамика КИЭп и показатели суточного мониторирования рН пищевода
Показатель 1 группа (n = 30) 2 группа (n = 33) 3 группа (n = 38) до лечения лечение 4 нед. лечение 8 нед. до лечения лечение 4 нед. лечение 8 нед. до лечения лечение 4 нед. лечение 8 нед. КИЭп 9,3±0,8 7,2±0,9 6,9±0,9 9,2±0,7 6,8±0,6* 5,6±0,9** 9,0±1,2 4,5±0,8** 1,7±0,3*** Кол-во ГЭР 19,0±3,2 16,2±2,2 14,8±2,3 18,6±2,5 15,9±1,8 12,5±1,2* 18,4±2,7 9,4±1,4** 3,9±2,5*** Время ГЭР > 5 мин 4,7±0,2 3,9±0,7 3,3±0,7 4,9±0,5 3,2±0,6* 2,8±0,4** 4,5±0,8 2,1±0,3** 0,3±0,07***
При сравнительном анализе динамики изменений легочных и пищеводных симптомов у больных БА в сочетании с ГЭРБ на фоне лечения было отмечено существенное уменьшение изжоги, отрыжки, ретростернальных болей, а также кашля, одышки и снижение суточной потребности в бронходилятаторах короткого действия уже после 4-й недели лечения (рис. 1,2).
Рис. 3. Исчезновение гастроэзофагеальных рефлюксов у больного БА на фоне приема эзомепразола 40 мг. Антисекреторный эффект регистрируется на протяжении более 15 часов
КИЭп у больных 3-й группы после 4-й недели лечения составил 4,5 ± 0,8 баллов (р < 0,05), что достоверно отличалось от аналогичных показателей у больных первой и второй групп - 7,2 ± 0,9 и 6,8 ± 0,6 соответственно. КИЭл составил 8,5 ± 1,4 баллов (р < 0,05) по сравнению с 1-й и 2-й группами - 12,8 ± 1,2 и 10,1 ± 1,2 баллов соответственно. Аналогичные показатели, полученные после 8-й недели лечения, также выявили достоверность этих различий (р< 0,001).
Рис. 4. Изчезновение гастроэзофагеальных рефлюксов у больного БА на фоне приема омепразола 40 мг. Антисекреторный эффект регистрируется на протяжении 13 часов
Большая эффективность эзомепразола по сравнению с омепразолом подтверждалась и результатами острых фармакологических проб, проведенных при помощи рН-метрии, у пациентов с БА и ГЭРБ (рис.3,4). Так, отсутствие патологических рефлюксов в пищеводе в среднем регистрировали на фоне приема омепразола 40 мг на протяжении 13 часов, а эзомепразола на протяжении 15 часов.
Выводы
Приведенные нами результаты свидетельствуют о высокой клинико-функциональной эффективности ИПП у больных БА, сочетающейся с ГЭРБ. Восьминедельная терапия с использованием омепразола в дозе 40 мг в сутки или эзомепразола 40 мг в сутки способствует достоверному улучшению субъективного самочувствия пациентов с легочной и пищеводной симптоматикой. Больные с эндогенной, преимущественно ночной, астмой также демонстрируют хороший клинический ответ на проведение антирефлюксной терапии. Использование эзомепразола в комплексной терапии больных БА в сочетании с ГЭРБ дает возможность более быстро, по сравнению с омепразолом, купировать проявления бронхообструкции и гастроэзофагеального рефлюкса.
Литература
1. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Под ред. проф. Маева И.В. - М: ВУНМЦ, 2000. - 52 с.
2. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. - М: Триада-Х, 2000. С. 8-122.
3. Избранные лекции по гастроэнтерологии / Под ред. акад. РАМН Ивашкина В.Т. и проф. Шептулина А.А. - М: МЕДпресс-информ, 2002. С. 6-33.
4. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. - М: ИКЦ "Академкнига", 2001. - 222 с.
5. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. От патологии к клинике и лечению / Рус. мед. Журнал. 1996. № 3. С. 144-148.
6. Маев И.В., Бусарова Г.А., Самсонов А.А., Агапова Н.Р. Клинико-функциональная оценка эффективности лечения омепразолом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при сочетании ее с бронхиальной астмой / Тер. Архив. 2002. № 8. С. 55-57.
7. Подвысоцкая В.А. Современные представления о роли рефлюксной болезни в развитии бронхиальной астмы. - М: Поликлиника № 1 МЦУД Президента РФ. 1999. С. 123-125.
8. Рощина Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М: 2002. 21 с.
9. Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. акад. РАМН Чучалина А.Г. - М: Бином, СПб: Невский диалект. 1998. С. 130-144.
10. BTS. Guidelines for the Management of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1997. Dec. Vol. 52. Sup. 5. P. 28.
11. Creutzfeldt W. Chiral switch, a successful way for devoloping drugs: example of esomeprazole // Z. Gastroenterol. 2000. Vol. 38. P. 893-897.
12. Donnelly R.J., Berrisford R.G., Jack G.I.A. et al. Simultaneous tracheal and esophageal pH monitoring: investigating reflux-associated asthma // Ann. Thorac. Surg. 1993. Vol. 56. P. 1029-1034.
13. Global initiative for asthma. National institutes of Health National Heart, Lung and Blood institute. 1995. Publication number 95. P. 3659.
14. Harding S.M., Richter I.E., Guzzo M.R. et al. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome //Am. J. Med. 1996. Vol. 100. P. 395-405.
15. Jack G.I.A., Calverlej P.M.A., Donnelly R.J. et at. Simultaneous tracheal and esophageal pH measurements in asthmatic patients with gastroesophageal reflux // Thorax. 1995. Vol. 50. P. 201-204.
16. Larrain A., Carrasco Е., Galleguillos F. et al. Medical and surgical treatment of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux // Chest 1991. Vol. 99. P. 1330-1335.
17. Management of chronic obstructive pulmonary disease / Ed.by D.S. Postma, N.M. Siafacas // Eur. Respir. Monograph. 1998. Vol. 3: 302 p.
18. Mansfield L.E., Hameister H.H., Spaulding H.S. et al. The role of the vagus nerve in airwey narrowing caused by intraesophageal hydrochloric acid provocation and esophageal distention // Ann. Allergy. 1981. Vol. 108. P. 1220-1227.
19. Sontag S.J., OyConnel S., Khandelwal S. et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy // Gastroenterology. 1990. Vol. 99. P. 613-620.
20. Spechler S. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease // Digestion. 1992. Vol. 51. Supp. 1. P. 24-29.
21. Vinsent D., Cohen-Jonathan A.M., Leport J. et al. Gastroesophageal reflux prevalence and relationship with bronchial reactivity in asthma //Eur. Respir. J. 1997. Vol. 10. P. 2255-2259.
Главная